FLAVOCOXID PREVIENE LA CRESCITA PROSTATICA ORMONO-DIPENDENTE ED ORMONO-INDIPENDENTE ATTRAVERSO L’ATTIVAZIONE DELL’APOPTOSI

Introduzione La somministrazione di testosterone (T) in ratti puberi è utilizzata come semplice metodo di induzione sperimentale di iperplasia prostatica benigna (IPB) nel ratto, poiché provoca un aumento del volume prostatico che, istologicamente, è riconducibile ad una iperplasia fibroghiandolare della prostata simile a quella che viene osservata nell’uomo. Le cellule PC3 (ormono-dimendenti) vengono considerate un ottimo modello di sviluppo di carcinoma prostatico in vitro. Il Flavocoxid, un agente anti-infiammatorio contenente baicalina e catechina, agisce come inibitore sia della cicloossigenasi sia della 5-lipoossigenasi, enzimi coinvolti anche nella crescita tumorale. Scopo del nostro lavoro è stato studiare gli effetti della somministrazione di Flavocoxid nella proliferazione prostatica ormono-dipendente (in vivo) e ormonoindipendente (in vitro). Materiali and metodi Il modello sperimentale in vivo di IPB è stato indotto attraverso la somministrazione giornaliera di T (3 mg/kg/sc) o del suo veicolo (SHAM) per 14 giorni. I ratti sottoposti ad induzione con T sono stati randomizzati per ricevere veicolo o Flavocoxid (256-500-1000 μg/kg/sc) per 2 settimane. Alla fine dell’esperimento, gli animali sono stati sacrificati e la prostata è stata rimossa per valutazione istologica e analisi biomolecolare con real-time PCR. Per il modello in vitro, sono state utilizzate colture di cellule PC3, trattate con differenti dosi di Flavocoxid dissolte nel mezzo di coltura al fine di indurre un’eventuale apoptosi. Sono stati valutati la vitalità cellulare ed il numero di cellule; in particolare, l’attenzione è stata focalizzata sull’induzione delle caspasi e sull’espressione di Bcl-2/BAX, analizzate con la Real-Time PCR. Risultati Le prostate dei ratti sottoposti ad induzione con T hanno mostrato un significativo aumento di volume ed un quadro istologico riconducibile ad una IPN. Al contrario, il trattamento con Flavocoxid nei ratti indotti previene il quadro macroscopico e microscopico di IPB. Sia nella ghiandola prostatica sia nelle colture cellulari PC3 l’inibizione della crescita avviene attraverso l’induzione dell’apoptosi. Il trattamento con Flavocoxid induce una cascata apoptotica caspasi-dipendente, con evidenza di un pathway alternativo non caspasico (Bax, Bcl-2). Discussione I nostri risultati confermano la validità del modello sperimentale di IPB attraverso la somministrazione di T. Inoltre, viene mostrato il coinvolgimento delle caspasi e di Bax, Bcl-2 nella crescita cellulare della IPB e delle colture di carcinoma prostatico ormono-indipendente PC3. L’attivazione della cascata apoptotica inibisce la replicazione cellulare in condizioni sia di ormonoresponsività sia di ormono-refrattarietà. Conclusioni I nostri risultati documentano che Flavocoxid può avere un ruolo preventivo e/o essere un adiuvante nel trattamento standard tanto dell’IPB quanto del carcinoma prostatico, indipendentemente dal suo stato di ormono-responsività.