In un precedente studio abbiamo osservato un significativo danno ossidativo e genotossico nei soggetti con Talassemia major che costi tuisce il fenotipo più grave delle emoglobinopatie ereditarie note come ß talassemie. Unanimamente ciò è attribuito alla siderosi secondaria, determinata dalla terapia trasfusionale. Infatti, malgrado l'uso di una terapia ferrochelante, è la siderosi a determinare in questi malati insufficienza cardiaca ed epatica e numerose endocrinopatie. Sulla base dei dati già acquisiti e di nuovi biomarker valutiamo il ruolo di alcune frequenti complicanze e del loro trattamento farmacologico nonché quello dell'anemia e della siderosi sul danno ossidativo e genotossico. Su un campione di 83 soggetti con Talassemia major e trattati con Deferasirox (27 sog.), Deferoxamina (25), Deferiprone (16) e terapia combinata (Deferoxamina + Deferiprone) (24) si è effettuata l'analisi univariata e multivariata utilizzando quali marker di genotossicità i dati dei MNi e del Comet. I marker di danno ossidiativo erano, invece, ROS, 8-ossi-dG, perossidazione lipidica e potenziale mitocondriale Per una più completa anali si del sovraccarico marziale si determinavano inoltre l'epcidina, l'eritropoietina e il recettore solubile della transferrina. Tutti i parametri hanno evidenziato una notevole dispersione che all'analisi multivariata si è dimostrata prevalenteme nte imputabile alle numerose complicanze cliniche associate alla talassemia e, ancora, al loro trattamento farmalogico. In particolare, l'utilizzo di diversi modelli di regressione multipla con covariate continue e/o categoriali rileva che l'uso di bifosfo nati, quale terapia per l'osteoporosi, determina un significativo incremento dei MNi (24.5 vs. 15.5; P <0.001). Ancora, nei talassemici con epatite C attiva il Comet mostra un'aumentata fragilità del DNA (TDNA% 32.3 vs. 18.7; P <0.001) e nei soggetti con i potiroidismo si osservano valori tripli di perossidazione lipidica (P <0.001). Paradossalmente il ferro intake sembra avere effetto protettivo (riduzione del danno ossidativo e genotossico nei pazienti con Fe trasfusionale >250 mg/kg/anno; P<0.01). Ciò è i n realtà determinato dal più efficace contenimento dell'anemia dovuto al maggiore ricorso alle trasfusioni, come confermato dalle rette di regressione e dalle correlazioni inverse tra tassi di Hb e biomarker ossidativi e genotossici e dalle correlazioni osservate con epcidina, eritropoietina e recettore solubile della transferrina . Analogamente a quanto precedentemente evidenziato nei soggetti con Talassemia intermedia non trasfusi, è l'ipossia che, determinando alterata funzionalità mitocondriale, causa danno ossidativo per aumentata produzione di specie radicaliche. E' quindi consigliabile, anche considerando l'efficacia dei ferrochelanti ora disponibili che assicurano una migliore compliance dei pazienti, una loro gestione più attenta impede ndo che l'emoglobinemia scenda a livelli <10 g/dl. Ciò è certamente indispensabile considerando che i trattamenti attuati hanno aumentato notevolmente l'aspettativa di vita dei soggetti talassemici, accrescendo conseguentemente il rischio di cancro indotto dal danno ossidativo. E' anche auspicabile individuare una terapia alternativa per il trattamento dell'osteoporosi mentre è già pressoché azzerato il rischio di epatite C per le nuove coorti di malati

PREVENZIONE DEL DANNO OSSIDATIVO E GENOTOSSICO NELLA TALASSEMIA MAJOR: RUOLO DELLE COMPLICANZE CLINICHE, DELL'ANEMIA E DELLA SIDEROSI

DI PIETRO, Angela;VISALLI, GIUSEPPA;FERRO, ELISA;LA ROSA, maria angela;SALPIETRO DAMIANO, Carmelo
2013-01-01

Abstract

In un precedente studio abbiamo osservato un significativo danno ossidativo e genotossico nei soggetti con Talassemia major che costi tuisce il fenotipo più grave delle emoglobinopatie ereditarie note come ß talassemie. Unanimamente ciò è attribuito alla siderosi secondaria, determinata dalla terapia trasfusionale. Infatti, malgrado l'uso di una terapia ferrochelante, è la siderosi a determinare in questi malati insufficienza cardiaca ed epatica e numerose endocrinopatie. Sulla base dei dati già acquisiti e di nuovi biomarker valutiamo il ruolo di alcune frequenti complicanze e del loro trattamento farmacologico nonché quello dell'anemia e della siderosi sul danno ossidativo e genotossico. Su un campione di 83 soggetti con Talassemia major e trattati con Deferasirox (27 sog.), Deferoxamina (25), Deferiprone (16) e terapia combinata (Deferoxamina + Deferiprone) (24) si è effettuata l'analisi univariata e multivariata utilizzando quali marker di genotossicità i dati dei MNi e del Comet. I marker di danno ossidiativo erano, invece, ROS, 8-ossi-dG, perossidazione lipidica e potenziale mitocondriale Per una più completa anali si del sovraccarico marziale si determinavano inoltre l'epcidina, l'eritropoietina e il recettore solubile della transferrina. Tutti i parametri hanno evidenziato una notevole dispersione che all'analisi multivariata si è dimostrata prevalenteme nte imputabile alle numerose complicanze cliniche associate alla talassemia e, ancora, al loro trattamento farmalogico. In particolare, l'utilizzo di diversi modelli di regressione multipla con covariate continue e/o categoriali rileva che l'uso di bifosfo nati, quale terapia per l'osteoporosi, determina un significativo incremento dei MNi (24.5 vs. 15.5; P <0.001). Ancora, nei talassemici con epatite C attiva il Comet mostra un'aumentata fragilità del DNA (TDNA% 32.3 vs. 18.7; P <0.001) e nei soggetti con i potiroidismo si osservano valori tripli di perossidazione lipidica (P <0.001). Paradossalmente il ferro intake sembra avere effetto protettivo (riduzione del danno ossidativo e genotossico nei pazienti con Fe trasfusionale >250 mg/kg/anno; P<0.01). Ciò è i n realtà determinato dal più efficace contenimento dell'anemia dovuto al maggiore ricorso alle trasfusioni, come confermato dalle rette di regressione e dalle correlazioni inverse tra tassi di Hb e biomarker ossidativi e genotossici e dalle correlazioni osservate con epcidina, eritropoietina e recettore solubile della transferrina . Analogamente a quanto precedentemente evidenziato nei soggetti con Talassemia intermedia non trasfusi, è l'ipossia che, determinando alterata funzionalità mitocondriale, causa danno ossidativo per aumentata produzione di specie radicaliche. E' quindi consigliabile, anche considerando l'efficacia dei ferrochelanti ora disponibili che assicurano una migliore compliance dei pazienti, una loro gestione più attenta impede ndo che l'emoglobinemia scenda a livelli <10 g/dl. Ciò è certamente indispensabile considerando che i trattamenti attuati hanno aumentato notevolmente l'aspettativa di vita dei soggetti talassemici, accrescendo conseguentemente il rischio di cancro indotto dal danno ossidativo. E' anche auspicabile individuare una terapia alternativa per il trattamento dell'osteoporosi mentre è già pressoché azzerato il rischio di epatite C per le nuove coorti di malati
2013
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