Progettazione, sintesi e valutazione di nuove molecole attive come inibitori di enzimi coinvolti nello sviluppo del diabete mellito e delle sue complicazioni

Il diabete mellito è una complessa patologia caratterizzata da gravi alterazioni metaboliche e complicanze croniche. La ricerca oggetto di questa tesi è stata rivolta alla progettazione, sintesi, valutazione biologica e studio delle relazioni struttura attività di nuovi inibitori di enzimi coinvolti nell'insorgenza del diabete e delle sue complicanze, in particolare, una parte significativa di questa ricerca è stata finalizzata all'individuazione di nuovi inibitori della protein tirosina fosfatasi 1B (PTP1B), enzima che svolge un ruolo primario nello sviluppo dell'insulino-resistenza tipica del diabete di tipo 2 e dell' obesità. Un altro bersaglio biologico è stato l'aldoso reduttasi (ALR2), enzima che svolge un ruolo cruciale nella comparsa dei danni tissutali e vascolari responsabili dello sviluppo delle complicanze diabetiche croniche. L'inibizione della PTP1B e dell'ARL2 costituisce una promettente strategia per l'individuazione di nuovi candidati farmaci. Su queste basi, una seconda parte della ricerca è stata mirata alla progettazione di "designed multiple ligands" attivi come inibitori duplici di questi enzimi. Sia la progettazione di nuovi inibitori enzimatici, sia la razionalizzazione dei risultati sono state supportate da esperimenti di molecular modelling.