Analisi genomiche per lo studio di fenotipi complessi e prodotti del concepimento

I progressi nell’ambito della genomica hanno implicazioni cruciali per la salute pubblica. Recenti conoscenze ci hanno permesso di comprendere meglio le basi genetiche delle malattie ereditarie e ci offrono l’opportunità di differenziare, all’interno delle popolazioni, individui e gruppi maggiormente suscettibili di sviluppare condizioni patologiche. Governare le sempre maggiori conoscenze che emergono dalla ricerca di base in genetica ci permette già da ora di aumentare l’efficacia degli interventi di prevenzione, diagnosi e cura delle malattie a più alto impatto. Considerando le differenze individuali relativamente al patrimonio genetico, gli stili di vita e l’interazione con l’ambiente, avremo nuovi strumenti per la personalizzazione dei percorsi diagnostico-terapeutici. I test genomici di nuova generazione possono in questo contesto fornire complementi importanti alle valutazioni cliniche dei medici genetisti e ai test genetici tradizionali. Abbiamo ad oggi scarse conoscenze su fattori di rischio e sulla variabilità genomica nella popolazione sana e sono necessari ulteriori sforzi nel campo della ricerca per valutare il significato biologico delle alterazioni identificate. L’interpretazione delle varianti è infatti il principale problema che il ricercatore deve affrontare conducendo analisi dell’intero genoma/esoma e dell’assetto cromosomico del paziente e dei familiari. Durante il triennio di dottorato, pazienti con fenotipi complessi, ancora orfani di diagnosi genetica, sono stati sottoposti ad un percorso diagnostico molecolare che comprende analisi di citogenetica classica (cariotipo) e molecolare per ibridizzazione genomica comparativa su substrato array (aCGH o array-CGH). Da ottobre 2018 mi sono occupata della messa in operatività e validazione delle tecnologie aCGH e del loro utilizzo nell’analisi di popolazioni complesse, con la strumentazione SureScan Agilent. Questo approccio è particolarmente indicato nell’identificazione di riarrangiamenti cromosomici. In questo modo diventa possibile ottenere un miglioramento della resa diagnostica e l’associazione con l’analisi esoma nei casi selezionati, ci consente l’identificazione di nuovi geni-malattia. Questo determina anche un aumento di risultati di difficile interpretazione, in particolare di varianti a significato incerto e di risultati incidentali (incidental findings), di cui si dovrà tenere conto nell’interpretazione dei risultati ottenuti. Per una migliore comprensione dei dati raccolti, l’analisi bioinformatica e l’interpretazione del significato biologico delle alterazioni identificate, questi sono stati inseriti in un database interno contenente i dati molecolari e le caratteristiche fenotipiche dei soggetti. I dati integrati sono utilizzati per definire meglio correlazioni genotipo-fenotipo, soprattutto per caratterizzare meglio nuove sindromi da microdelezioni/microduplicazioni. Nel percorso diagnostico dei probandi e delle loro famiglie questo apre l’opportunità di definire meglio malattie ereditarie non solo legate a difetti del neuro sviluppo, ma anche di tipo metabolico, immunologico, degenerative o associate a rischio tumorale. La maggiore comprensione dei geni coinvolti in meccanismi patogenetici rari ed ancora poco conosciuti potrebbe, infine, aprire nuove prospettive terapeutiche.